Первое упоминание храма относится к летописям 1625 года, где он значится, как храм Богоявления в Дорогомиловской ямской слободе. Церковь была построена у воды (до Москвы-реки около 400 метро), как и все Богоявленские храмы. Это было связано с тем, что в праздник Крещения Господня на реке устраивалась прорубь — «иордань», и к ней из храма торжественно направлялся крестный ход.

В 1727 году был построен новый каменный храм, который во время Отечественной войны 1812 года обгорел и частично разрушился.

После отмены крепостного права в 1861 году крестьяне хлынули в город на заработки. Поскольку земля здесь стоила гораздо дешевле, чем в прочих районах Москвы, в Дорогомилове появилось множество фабрик, заводов и заведений. В связи с этим численность прихожан Богоявленского храма колоссально возросла за счет пришлых рабочих людей, и храм, рассчитанный на 800 человек, не вмещал в себя всех молящихся. Поэтому храм пытались расширить за счет приделов и мелких перестроек, а в 1874 году было решено возвести новую колокольню.

В 1895 году было принято решение построить в Дорогомилове Брянский вокзал, ныне Киевский. И без того тесный Богоявленский храм ожидал огромный приток новых прихожан. Поэтому в марте 1898 года духовенство и прихожане решили построить новый просторный храм, для чего собрали более 150 тысяч рублей.
Проект разработал молодой архитектор В.Е. Сретенский, после расширения Дорогомиловский храм стал вторым по величине и вместимости храмом в Москве: он был рассчитан на 10 тысяч человек. 29 сентября 1908 года митрополит Московский Владимир (Богоявленский) освятил новый храм, а последний готовый придел «Утоли моя печали» в 1910 году освящал епископ Трифон (Туркестанов).

В 1922 году храм Христа Спасителя был захвачен обновленцами. Дорогомиловский собор сохранил верность Патриарху Тихону, а затем стал кафедральным. Считается, что официально кафедра была перенесена в 1931 году после разрушения храма Христа Спасителя, другие же называют более раннюю дату — вторую половину 1920-х годов, поскольку уже тогда в дорогомиловском храме стали совершаться архиерейские богослужения.

В 1927 году Богоявленский храм вычеркнули из списков памятников церковной архитектуры с пометкой «художественной ценности не представляет». В то же время появились первые слухи о его сносе, это случилось за 10 лет до его разрушения. В декабре 1937 года было арестовано все духовенство Богоявленского храма во главе с настоятелем протоиереем Василием Ягодиным. Было принято решение снести церковь под предлогом освобождения места для нового социалистического строительства.

Богоявленский храм был разрушен 27 сентября 1938 года. На его месте был построен «генеральский» дом (на углу Большой Дорогомиловской улицы и 2-го Брянского переулка).