Спасо-Преображенский монастырь был основан по инициативе императора Александра II и благословению митрополита Филарета (Дроздова) в 1858 году вблизи древнего погоста Спас на Мошеве.

Первым строителем и настоятелем Спасо-Преображенского монастыря стал схиигумен Парфений (Агеев), который, выбирая место для будущей обители, обратил внимание на деревянную Преображенскую церковь, основанную ещё митрополитом Фотием. Местные жители поведали строителю и миссионеру старинное предание о монастыре, который до татарского нашествия находился на противоположном берегу реки Нерской. Именно здесь схиигумен Парфений и начал возведение обители.

На месте древней Преображенской церкви был построен сначала новый двухэтажный храм, затем — девятиглавый Спасо-Преображенский храм в северной части обители. Первоначально все постройки на территории монастыря, за исключением корпуса со Скорбященской церковью и бани, были деревянными. Вокруг монастыря были разбиты фруктовые сады.

Вторая половина ХIХ века — период наивысшего расцвета монастыря. В 1886 году был построен каменные пятиглавый собор во имя Преображения Господня, спроектированный архитектором Федором Горностаевым. В то же время возвели трапезный храм в честь Воскресения Словущего и колокольню. При Спасо-Преображенском Гуслицком монастыре существовала знаменитая второклассная монастырская школа — старейшая из церковно-приходских школ как Гуслицкого края, так и всей Московской епархии. В октябре 1913 года при школе был освящён храм во имя святителя Алексия — небесного покровителя наследника престола цесаревича Алексея Николаевича.

Монастырь в XX веке

В советский период монастырь был закрыт, после чего из обители была вывезена библиотека старопечатных и рукописных книг и большое собрание древних икон. Уцелевшая часть этих книг в настоящее время хранится в отделе рукописей Государственного исторического музея.

После закрытия монастыря большинство послушников было репрессировано. Трое из них сейчас прославлены в лике святых новомучеников Российских — это преподобномученики Иоасаф (Крымзин), Петр (Мамонтов) и Серафим (Булашов). В монастыре размещалась колония малолетних преступников, в Преображенском соборе был устроен склад реквизированного имущества. После Великой Отечественной войны в монастыре открыли большой дом инвалидов, а затем — психиатрический диспансер и интернат.

Настоящее время

В середине 1990-х обитель начала возрождаться: при монастыре была создана православная община. Ей было передано здание монастырской трапезной, где был устроен храм в честь Преображения Господня. 9 июля 1998 года Святейшим Синодом во главе с патриархом Московским и всея Руси Алексием II было принято решение о восстановлении монастыря. Чтобы воссоздать главный храм монастыря, Спасо-Преображенский собор, потребовалось несколько лет — он был освящен митрополитом Крутицким и Коломенским Ювеналием в 2008 году.

В 2010—2013 годах произведена реконструкция трапезного корпуса, на втором этаже которого устроен храм Святых царственных страстотерпцев. На первом этаже этого здания действует выставка фотографий, посвященных семье Императора Николая II и жизни российского общества в дореволюционное время.